Entre 1905 y 1915 publicó con Calmette una conjunto de trabajos sobre el mecanismo de infección de la tuberculosis. Al principio la virulencia de las cepas usadas era tan grande que la inoculación de 3 mg a un ternero le producía la muerte a las cinco semanas. Mediante artificios de laboratorio trataron de volver avirulenta esta cepa. Después de numerosos pases en el medio de patata biliada glicerinada, comprobaron que los caracteres del bacilo no se modificaban más. Se trataba de un bacilo fijo, de virulencia conocida, inofensivo para los animales de laboratorio, aunque se inyectara a dosis considerables a los cobayas, tan sensibles a la tuberculosis, y a los conejos –sensibles al bacilo bovino– que confería una resistencia a los bóvidos contra la infección tuberculosa.
Los trabajos quedaron interrumpidos a consecuencia de la invasión de la ciudad por los alemanes en 1915. Entre ese año y 1918, junto con el resto de componentes del Instituto, trató de proteger lo mejor posible a la población civil de Lille a pesar de que una buena parte del material científico fue destruido o robado.
En 1918 su mujer murió de una meningitis tuberculosa. Guerin continuó con los trabajos sobre la vacunación antituberculosa. En 1919 fue nombrado jefe de servicio del Instituto Pastur de Lille, cargo que ocupó hasta e1928. En 1921, como hemos dicho, Calmette y Guérin llegaron a obtener una cepa de bacilos atenuados capaz de conferir la inmunidad. El pediatra Bernard B. Weil-Hallé (1875-1958) realizó la primera aplicación de la vacuna al suministrarla por vía oral a un recién nacido cuya madre había fallecido de tuberculosis. El niñó sobrevivió, lo que animó a Hallé y a Raymond Turpin a vacunar durante los tres años siguientes a 317 niños de la Maternidad de la Charité de Berlín. El éxito obtenido fue la causa de que el uso de la vacuna se extendiera tanto que, siete años después, ya se habían vacunado en Francia 116.000 niños, cifra que se elevó a 242.250 dos años más tarde.
La primera comunicación oficial de Calmette y Guerin sobre el BCG se presentó el 29 de junio de 1924 en la Academia de Medicina de París y fue firmada por Calmette, Guerin, Weill-Halle, Turpin y Leger. Desde entonces las vacunaciones se sucedieron con rapidez. No obstante, la polémica sobre la eficacia de la vacuna BCG continuó; tuvo tantos defensores como detractores. El asunto de Lübeck (1930-32) significó un duro revés. Murieron más de sententa niños de un total de 230 vacunados, lo que fue achacado injustamente a la vacuna. En realidad ésta había sufrido una contaminación por bacilo tuberculoso virulento procedente del laboratorio de Bruno Lange, del Instituto Robert Koch; ambos se habían almacenado en la misma habitación. La luz se hizo al final de dieciséis largos meses. Se descubrió la verdad y los culpables de la negligencia fueron condenados.
La comisión de la vacuna contra la viurela, de la sección de higiene de la Sociedad de Naciones, reunida en Berlín, adoptó el método de Guérin como método internacional de control de las vacunas jennerianas.
En 1928 C. Guérin dejó Lille para hacerse cargo de la dirección del servicio de tuberculosis del Instituto Pasteur de París. En 1930 la Conferencia internacional contra la tuberculosis, reunida en Oslo, manifiestó su confianza plena en la BCG, a pesar del drama de Lübeck. En 1933 murió Calmette. Hasta 1934, más de 800.000 vacunas habían sido distribuidas en Francia y, a partir de 1950, la vacunación con BCG fue declarada como obligatoria en ese país.
En 1935 Guérin fue elegido miembro de la Academia de medicina. Fue su presidente en 1951 y recibió el premio Boggio en 1907. En 1939 fue nombrado vicepresidente del Comité Nacional de Defensa contra la Tuberculosis (CNDT), siendo A. Honnorat presidente.
Entre 1939 y 1945 vivió en el Instituto Pasteur, después de que su vivienda parisina fuera requisada por el ejército alemán. En 1945 fue miembro del Comité Nacional de Higiene Social (Ministerio de Sanidad Pública) y en 1948 dirigió el primer Congreso internacional sobre la BCG en París.
Fue Presidente de la Academia de Veterinarios de Francia en 1949. En 1955 la Academia de las Ciencias le concedió el gran premio de investigación científica.
El 9 de junio de 1961 murió en el Hospital Pasteur a la edad de 89 años, siendo enterrado en Châtellerault, junto a su esposa.
